En las últimas décadas, las innovaciones destacadas del arte renacentista —como el dominio de la perspectiva aérea y lineal, la relevancia del paisaje, la representación de la figura de modo individual y la rigurosa realización de la estructura— fueron consolidadas y superadas. En Florencia, artistas como Antonio del Pollaiuolo y Andrea del Verrocchio observaron la complejidad de la anatomía humana, estudiando de manera directa el cuerpo humano. Tanto escultores como pintores ponen especial énfasis en la musculatura, y así lo ejemplifica la obra de Pollaiuolo el Martirio de san Sebastián (1475, Londres, National Gallery). Pollaiuolo desarrolló igualmente dos destacadas sepulturas en bronce para dos papas: la sepultura de Sixto V (1484-1493) y la sepultura de Inocencio VIII (1493-1497), ambas en la basílica de San Pedro en Roma. Las preocupaciones de Pollaiuolo y de Verrocchio fueron después reunidas por el gran discípulo de este último Leonardo da Vinci, cuyas indagaciones científicas y artísticas se hallan entre las más destacadas del renacimiento. El polifacético Leonardo cultivó todas las artes así como otras materias.
Entre los pintores más característicos de la segunda descendencia del norte de Italia, destacan Andrea Mantegna, en Padua, y Giovanni Bellini, en Venecia. Mantegna, que trabajó tanto en Verona como en Roma por algún tiempo, sucedió la mayor parte de su carrera trabajando gracias al mecenazgo de la familia Gonzaga en Mantua. La ornamentación al fresco de la cámara de los Esposos (1465-1474) en el palacio ducal está identificada como una de las obras maestras. Amplió los límites de la pintura cubriendo las paredes y el techo con un esquema compositivo unificado, por lo que da la impresión de ser un espacio mucho mayor. La distinción entre lo real y lo ilusorio se transforma borrosa y confusa. Sus trampantojos fueron muy imitados por dos pintores murales en las dos centurias posteriores, especialmente en los grandes techos barrocos de iglesias y de palacios.
El severo estilo de Mantegna, de trazado nervioso, rico modelado y atrevido uso de la perspectiva, influyó en el arte de su cuñado Giovanni Bellini, quien trabajó únicamente en Venecia. Bellini influyó inmensamente, no únicamente mediante el revelación de sus magníficos cuadros, sino igualmente como maestro de algunos pintores de concepciones ulteriores, como Sebastiano del Piombo, Giorgione y Tiziano. Los colores brillantes, ricos y fuertes que Bellini introdujo en su paleta se transformaron en la característica fundamental que identifica a la próximo descendencia veneciana. El brillante colorido veneciano es el contrapunto del estilo lineal del arte florentino. El altar de san Giobbe (1488, Academia, Venecia) es una de las mejores obras de Bellini. El vivo colorido, los contornos difuminados y las figuras representadas dentro de una atmósfera de luz casi dorada son características de este último estilo. Igualmente fue un consumado pintor de paisajes, género que enseguida se transformó en la especialidad de los pintores venecianos. Fue nombrado pintor oficial del palacio del Dux en Venecia, convirtiéndose en el destacado retratista de estos magistrados. Un excepcional ejemplo es su retrato del Dux Leonardo Loredanum (1501, National Gallery, Londres). Su prestigio rebasó las límites hasta el punto de cautivar a Venecia a Alberto Durero, con quien compartió ideas y obras. Bellini promovió la pintura al óleo en lienzo, en contraposición a la pintura al temple sobre la pared; la pintura al óleo se transformó en el siglo XVI en la técnica más común.
La segunda descendencia de pintores está representada por Sandro Botticelli, un artista que disfrutó del mecenazgo de la familia de los Medici en Florencia. Su estilo es lírico, fluido y a menudo decorativo y engloba tanto asuntos religiosos como paganos. Sus pinturas están muy influidas por el pensamiento neoplatónico, conforme el cual las ideas cristianas podían conciliarse con las clásicas. Sus dos obras más famosas, ambas en la Galería de los Uffizi, son el Nacimiento de Venus (tras 1482) y la Primavera (c. 1478). El modelo de la figura del Nacimiento de Venus está tomado de la escultura antigua, sin embargo aquí la diosa se muestra de pie emergiendo de un pálido mar azul. Botticelli realza el contorno de las figuras con una línea que les suministra una singular delicadeza; por el contrario, sólo en contadas ocasiones emplea el claroscuro.
