El primer gran pintor del renacimiento italiano fue Masaccio, autor de un nuevo concepto de naturalismo y expresividad en las figuras, así como de la perspectiva lineal y aérea. Su pintura es realista, sobria y visiblemente definida, y se adelanta en casi cien años a la maniera grande de los pintores del siglo XVI. A pesar de que tuvo una carrera corta (falleció a la edad de 27 años) la obra de Masaccio tuvo una grande divulgación en el curso del arte ulterior. Los frescos (c. 1427) que representan capítulos de la vida de san Pedro pintados para la capilla Brancacci en la iglesia de Santa Maria del Carmine en Florencia, exhiben el carácter revolucionario de su obra, especialmente en lo que se refiere al empleo de la luz.

En una de las escenas más famosas, El tributo de la moneda, Masaccio reviste las figuras de Cristo y de los apóstoles con un nuevo sentido de dignidad, monumentalidad y refinamiento. Los frescos de la capilla Brancacci sirvieron de inspiración a pintores ulteriores, entre ellos el propio Miguel Ángel. En el fresco de la Santísima Trinidad (c. 1420-1425, Santa Maria Novella, Florencia) Masaccio, aplicando algunos de los hallazgos de Brunelleschi relativos a la perspectiva lineal, creó por primera ocasión la ilusión espacial.

La dirección que marcó Masaccio fue seguida por contemporáneos suyos como Paolo Uccello, quien imprimió más potencia a la perspectiva lineal. Entre sus mejores obras destacan las tres versiones que desarrolló de la Batalla de san Romano, desarrolladas a fines de 1456 para el palacio Medici en Florencia, en las cuales las figuras exhiben bruscos escorzos. Estas obras se hallan en la Galería de los Uffizi (Florencia); National Gallery (Londres) y el Louvre (París). Igualmente pintó un gran fresco (1436, catedral de Florencia) que simula un monumento ecuestre en bronce, un medio con precedentes romanos y que reapareció en las esculturas exentas de Donatello. Otro maestro del mismo periodo es Fra Angelico, fraile dominico cuyo estilo refinado alterna con formas aún incipientes del nuevo renacimiento resueltas con un delicado tratamiento del color. Su obra se caracteriza por su dulce y refinado espiritualidad religiosa que, aun siendo de espíritu medieval, se reviste de maneras renacentistas, como evidencia en sus anunciaciones (La Anunciación, 1430-1432, Museo del Prado, Madrid). Fra Angelico fue especialmente innovador en la representación de paisajes. Su obra incluye una serie de frescos pintados en los años 1430 y 1440 apoyado por sus colegas dominicos en el convento de San Marco en Florencia.

Florencia fue el epicentro del renacimiento artístico de Italia, aunque otras regiones sirvieron igualmente de escenario de destacadas maestros a lo largo de este periodo. Pisanello, natural de Verona, trabajó para varios de los pequeños ducados como el de los Gonzaga en Mantua o el de Este en Ferrara. Poseía un alto refinamiento en su estilo más lírico y más fluido que Masaccio. Entre sus realizaciones se hallan la serie de medallas de retratos en bronce, muy cotizadas entre sus mecenas aristocráticos. Jacopo Bellini es estimado unánimemente como el introductor del renacimiento en Venecia, que después se transformó en el centro artístico contrincante de Florencia. A pesar de que nos quedan pocas obras de él, se preservan sus dibujos, considerados exclusivos por su número y por su complejidad. Jacopo fue el padre de dos maestros del renacimiento, Gentile y Giovanni Bellini, y suegro de otro de ellos, Andrea Mantegna.

Otro pintor del quattrocento, olvidado durante mucho tiempo y estimado en la actualidad como uno de los pintores más destacadas de ese momento, es Piero della Francesca, quien escribió tratados sobre la perspectiva y las matemáticas. A pesar de que es probable que viviera en Florencia de joven, desarrolló su carrera en otras ciudades italianas. El estilo de Piero se puede considerar en el ciclo de frescos que pinta en torno al año 1453 para el coro de San Francesco en Arezzo, La leyenda de la cruz. Su estilo mesurado y geométrico se hace eco de la monumentalidad del arte de Masaccio, sin embargo, a discrepancia de éste, es más abstracto y distante; sus composiciones están construidas con una perfección matemática que imprime a sus cuadros una sensación de solidez y estatismo. Finalmente de su carrera, inició a alternar el temple con el óleo. Su influencia ulterior ha sido muy grande, y aún hoy pintores contemporáneos como Balthus lo han estimado un modelo de referencia.

El arte del quattrocento se resume en gran medida a través de la obra del humanista y latinista Leon Battista Alberti, que se formó en el norte de Italia tras que su familia fuera expulsada de Florencia. Tuvo una experiencia directa con la pintura y con la escultura y igualmente fue un ingenioso arquitecto. Su arquitectura se caracteriza por el modo severo de constituyer los elementos clásicos, suministrando una base racional a la nueva concepción del espacio y del edificio. Entre sus diseños más sugerentes se encuentra la fachada de Santa Maria Novella en Florencia, terminada en el año 1458, en donde Alberti desarrolló el método de fachada aplanada, de holgada divulgación ulterior. Igualmente diseñó varias iglesias como la de Sant´Andrea en Mantua (terminada en el año 1494). De igual relevancia que sus construcciones son sus escritos teóricos sobre pintura, escultura y arquitectura. Prolífico escritor, en sus libros, Alberti sintetizó todas las innovaciones de sus contemporáneos e incluyó igualmente algunos ejemplos de la antigüedad. Destaca su tratado sobre arquitectura titulado De Re Aedificatoria (1453-1485). Como resultado de sus escritos, las nuevas ideas fueron extendidas dentro y fuera de Italia. Dedicó su libro Della Pittura (1436) a Brunelleschi, así como a Ghiberti, Donatello, Luca della Robbia y Masaccio.