A partir del siglo XVII hasta finales del siglo XIX la epistemología enfrentó a los defensores de la razón y a los que consideraban que la percepción era el exclusivo medio para alcanzar el conocimiento.
Para los incondicionales del racionalismo (entre los que se destacaron el francés René Descartes, el holandés Baruch Spinoza y el alemán Gottfried Wilhelm Leibniz) la esencial fuente y prueba final del conocimiento era el razonamiento deductivo inspirado en fundamentos evidentes o axiomas. En su Discurso del método (1637), Descartes inauguró el nuevo método que posibilita alcanzar la certeza y el fundamento de la racionalidad.
Para los destacados representantes del empirismo (especialmente los ingleses Francis Bacon y John Locke) la fuente destacada y prueba última del conocimiento era la percepción. Bacon inició la nueva era de la ciencia moderna criticando la confianza medieval en la tradición y la autoridad, y proporcionando nuevas normas para articular el método científico, entre las que se incluyen el primer conjunto de normas de lógica inductiva formuladas. En su Ensayo sobre el entendimiento humano (1690), Locke criticó la convicción racionalista de que los fundamentos del conocimiento son evidentes por una vía intuitiva, y describió que todo conocimiento deriva de la experiencia, bien de la procedente del mundo externo, que imprime sensaciones en la mente, o bien de la experiencia interna, en el momento en que la mente muestra sus propias actividades. Afirmó que el conocimiento humano de los objetos físicos externos está siempre sujeto a los fallos de los sentidos y concluyó que no se puede tener un conocimiento acertado del mundo físico que resulte definitivo.
El filósofo irlandés George Berkeley, autor de Tratado sobre los fundamentos del conocimiento humano (1710), de conformidad con Locke en que el conocimiento se recibe a través de las ideas, sin embargo rehusó la convicción de Locke de que es posible diferenciar entre ideas y objetos. El filósofo escocés David Hume, cuyo más célebre intentado epistemológico fue Investigación sobre el entendimiento humano (1751), continuó con la tradición empirista, sin embargo no aceptó la terminación de Berkeley de que el conocimiento consistía tan sólo en ideas. Dividió todo el conocimiento en dos clases: el conocimiento de la relación de las ideas (esto es, el conocimiento encontrado en las matemáticas y la lógica, que es exacto y certero sin embargo no aporta información sobre el mundo) y el conocimiento de la realidad (esto es, el que se deriva de la percepción). Hume aseguró que la mayor parte del conocimiento de la realidad descansa en la relación causa-efecto, y al no existir ninguna conexión lógica entre una causa dada y su efecto, no se puede conocer ninguna realidad futura con seguridad. De este modo, las leyes de la ciencia más certeras podrían no continuar siendo verdad: una conclusión que tuvo un impacto revolucionario en la filosofía.
En dos de sus obras más relevantes, Crítica de la razón pura (1781) y Crítica de la razón práctica (1788), el filósofo alemán Immanuel Kant intentó solucionar la dificultad generada por Locke y llevada a su punto más alto por las teorías de Hume. Propuso una solución en la que combinaba elementos del racionalismo con algunas proposiciones provenientes del empirismo. Concordó con los racionalistas en que se puede alcanzar un conocimiento preciso y cierto, sin embargo apoyó a los empiristas en la defensa de que dicho conocimiento es más informativo sobre la estructura del pensamiento que sobre el mundo que se halla al margen del mismo. Distinguió tres tipos de conocimiento: analítico a priori (que es exacto y certero sin embargo no informativo, porque sólo aclara lo que está contenido en las definiciones), sintético a posteriori (que difunde información sobre el mundo a partir de la experiencia, sin embargo está sujeto a los fallos de los sentidos) y sintético a priori (que se averigua por la intuición y es a la vez exacto y certero, ya que expresa las circunstancias necesarias que la mente impone a todos los objetos de la experiencia). Las matemáticas y la filosofía, en concordancia con Kant, proporcionan este último tipo de conocimiento. Desde los tiempos de Kant, una de las cuestiones sobre las que más se ha debatido en filosofía ha sido si se conserva o no el conocimiento sintético a priori.
A lo largo del siglo XIX, el filósofo alemán Georg Wilhelm Friedrich Hegel retomó la aseveración racionalista de que el conocimiento de la realidad puede alcanzarse con carácter absoluto equiparando los procesos del pensamiento, de la naturaleza y de la historia. Hegel provocó un interés por la historia y el enfoque histórico del conocimiento que más tarde fue realzado por Herbert Spencer en Gran Bretaña y la escuela albrota del historicismo. Spencer y el filósofo francés Auguste Comte llamaron la atención sobre la relevancia de la sociología como una rama del conocimiento y ambos adaptaron los fundamentos del empirismo al estudio de la comunidad.
La escuela americana del pragmatismo, fundada por los filósofos Charles Sanders Peirce, William James y John Dewey a comienzos del siglo XX, llevó el empirismo aún más lejos al conservar que el conocimiento es un instrumento de acción y que todas las convicciones tenían que ser juzgadas por su utilidad como normas para predecir las experiencias.
